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从临床角度看待溶出曲线的研究

     口服固体一致性研究如火如荼,作为体内外相关性最重要的一个监测手段,溶出曲线的研究自是得到了广大药学人员的关注,各种研究、讨论很是深入。作为一名负责评估前期药学结果是否支持开展临床研究的工作者,想和大家分享下,从临床研究者的角度是如何看待溶出曲线研究的,希望能为药学溶出曲线的研究提供一个新的思路。

 

溶出曲线的研究目的

对于药学研究者而言,溶出曲线的研究最根本的目的就是观察受试制剂与参比制剂之间是否存在差异,并以此为监测手段,尽量优化处方,尽量确保受试制剂与参比制剂的溶出行为一致。这一点与临床角度的研究思路一致,但是,有时候为了确认受试制剂与参比制剂之间到底有没有差异,体外会选择一些极端的环境进行考察,这就与临床角度不同了,例如,有的产品在pH12的环境下最具有区分力,但显然,人体内是不具备这样的实际环境的。从临床角度而言,模拟人体内真实环境下的溶出行为才是最具有价值的。所以,药学与临床角度,对于溶出曲线的研究目的,既相互联系,又有所区别。

 

溶出条件的选择

一般药学人员在选择溶出条件的时候多会参考原研企业的研究、相关药典或溶出技术指导原则。事实上,溶出曲线的研究虽然有一定的共性,但也需要依据具体的品种而有所区别地选择溶出条件,此外,对于原研企业提供的溶出条件,大家也仅仅作为参考就好,千万不要奉为经典,人家给我们挖坑的情况实在不少。换位思考一下,我们辛辛苦苦研究出来的结果也不愿意轻易让别人知道。在申报资料中,溶出曲线的关键信息往往被隐去,但对于那些轻易就显示的信息,则需要保持警惕。例如,一个原研的资料中明显显示了溶出曲线的数据结果,如果不是注意到溶出的温度是20摄氏度,还真就被蒙蔽了。

一般大家都会选择体内关键部位的pH值条件考察,也可能包括药物pKa条件下的溶出曲线,这是正确的。问题的关键在于要注意区分不同溶出曲线体现的价值,显然不同溶出曲线的价值是不同的,从临床角度来看,是很好理解的:药物在体内顺序经过胃部-十二指肠-小肠-大肠,在不同的部位滞留时间不同、崩解/分散/溶出情况不同、吸收情况不同,所以不同的溶出曲线价值不同。

鉴于药物在体内不同部位的滞留时间是存在差异的,既然药物在体内是按消化道的顺序经历的,那么也很容易理解体外的溶出曲线事实上也具有顺序性,不要将多条溶出曲线简单分割来看,而是应该作为一个整体来看待,某一条在前的溶出曲线差异,可能会对在后的溶出曲线的实际溶出造成影响,尽管后一条溶出曲线看上去拟合度非常高,但并不意味着在体内该条件下的实际溶出情况也相似,这就是溶出曲线的贯序影响。

从临床角度而言,多个关键部位的溶出条件可能与药学人员的理解存在偏差,而这需要借鉴临床试验方案的设计。例如,人们一般认为胃内的极端ph环境为1.0,所以多选用0.1M盐酸来模型,在药学研究阶段没问题,但在预测药物的临床结果是则需要进行多因素的校正。例如,在人体的胃内,只有接近幽门的部门可能存在这样的环境,而药物是否在胃内均存在于该环境下?这个需要考虑。此外,在空腹试验中,药物一般随240ml水同服,药物在胃内实际上是处于胃酸与水的综合作用的环境中,那么我们该如何考虑这种情况?显然,单纯的pH1.0与单纯的水中溶出曲线都不能真实模拟并预测这一结果,在某种程度上需要将两个溶出曲线的数据进行综合拟合,但显然还有更好的办法。在比如,对于餐后试验而言,胃内的pH环境会因为高脂肪食物的存在而显著改变,那么如何考虑高脂肪食物的ph环境似乎成为需要认真对待的问题。

所以对于不同溶出曲线,显然不同时间点的溶出数据价值也是不同的。在这里也谈下对于F2重要性的认识。受试制剂与参比制剂的多条溶出曲线F2均能完美拟合自然是很好的,但显然,药学人员也千万不能将F2最为评价药物体外一致性的终极标准(这是个大坑)。只有溶出曲线中关键时间范围内的拟合是良好的才是关键的!例如,对于ph1.0溶出曲线,前20min拟合度非常好,后40min拟合度较差,F2也不理想,对于临床药时曲线的影响大不大?显然不大,如果药学人员为此付出辛苦的努力去完善,我个人认为必要性不大。相反,前10min内差异较大,但后期的拟合度非常佳,F2也不错,药学人员如果因此认为可以上临床了,那么我会感到非常遗憾的。尽管影响药时曲线的因素很多,但在存在风险的情况下贸然启动临床显然是不谨慎的。

    最后简单说下溶出曲线区分力的看法。总体而言,目前的溶出曲线研究标准偏向于过于宽松,这样的情况下得出的数据是不太真实的。溶出曲线区分力的判定需要大量借鉴药物的临床药代学数据及相关数据。举一个最简单的例子,一般溶出介质的体积多选择900ml,对于这个条件我是持保留态度的。试问人体内什么情况下局部崩解/分散/溶解部位有这么大的溶质体积?最真实的数据往往来自于那些对于临床研究失败的报道,看看研究者们是如何分析原因的,这对于我们进一步认识溶出曲线的研究非常有帮助。

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